Eine fehlgeschlagene Operation, bei der mehr als die erwarteten Parteien des Waffendeals mitspielten, führt zum Tod von Machetes (Danny Trejo) Partnerin Sartana (Jessica Alba). Während er noch versucht, den Verlust zu verarbeiten, entkommt er der Lynchjustiz eines Südstaaten-Sheriffs nur durch einen Anruf des Präsidenten der Vereinigten Staaten (Charlie Sheen). Doch dieser hat Machete nicht aus purer Freundlichkeit gerettet, sondern einen Auftrag für ihn: Ein wahnsinniger mexikanischer Revoluzzer droht damit eine atomare Rakete auf Washington abzufeuern. Machete soll nach Mexiko reisen und ihn stoppen. Vor Ort erweist sich die ganze Geschichte als weitaus komplizierter: Der Zünder der Bombe ist mit dem Herz des Terroristen verbunden und nur der Waffenfabrikant Voz (Mel Gibson) kann sie entschärfen. Machete beschließt also mit seinem Gefangenen wieder in die USA einzureisen - eine schier unlösbare Aufgabe, denn die beiden haben mehr als nur einen Feind auf den Versen...
Ein herrlicher Spaß und eine gelungene Fortsetzung. Der Film setzt genau da an, wo der Vorgänger aufgehört hat. Wer diesen Stil, wie er typischerweise von Rodriguez oder auch Tarrantino gepflegt wird, mag, der wird auch hier wieder seinen Spaß haben an einer Story voller Klischees, verrückten Charakteren und den Auftritten diverser Stars wie Lady Gaga, Charlie Sheen oder Mel Gibson. Allen, die nicht darüber lachen können, wenn Gedärme um Helikopterrotoren gewickelt werden, sei jedoch lieber von diesem Film abgeraten.