Die Geschichte, die der junge Landarzt Dr. Mortimer Holmes und Watson erzählt, ist selbst für die beiden mehr als ungewöhnlich. Angeblich hat ein riesiger Höllenhund Sir Charles Baskerville in den Tod gehetzt und nun hat der Arzt Angst um die Sicherheit des jungen Erben, Sir Henry, der aus Amerika kommt, um die Verwaltung des Familiensitzes und des großen Vermögens der Baskervilles zu übernehmen. Bald zeigt sich, dass Mortimer mit seiner Befürchtung nicht ganz Unrecht hatte, denn schon in London häufen sich merkwürdige Vorkommnisse, Sir Henry wird beobachtet, einer seiner Schuhe verschwindet und taucht dann wieder auf. Da Holmes wegen anderer Ermittlungen London nicht verlassen kann, muss Dr. Watson alleine Sir Henry begleiten und ist für seine Sicherheit verantwortlich.